Das jüdische Leben in Homburg und damit verbunden die Synagoge wurde durch das Novemberpogrom von 1938 zerstört. Mit der Deportation der verbliebenen Homburger Jüdinnen und Juden am 22. Oktober 1940 in das Lager Gurs wurde es vollkommen ausgelöscht. Seit 2003 ist die restaurierte Ruine der Synagoge Gedenkstätte.
In der zweiten Hälfte des 18. Jahrhunderts gab es in Homburg einen Betsaal. Nach 1827 kam die jüdische Gemeinde um den Bau einer Synagoge ein. 1860 erwarb die Gemeinde die frühere, seit 1793 entweihte Klosterkirche der Franziskaner und baute sie mit nur wenigen Veränderungen am Gebäude zur Synagoge um. Sie wurde am 21. Februar 1862 eingeweiht.
Bei dem Novemberpogrom am 9. November 1938 zerstörten Nationalsozialisten und deren Anhänger die gesamte Inneneinrichtung der Synagoge. Der Davidstern am Nordgiebel der Synagoge wurde abgeschlagen. Das Gebäude kam 1939 in den Besitz der Stadt. Das Gebäude wurde im März 1945 bei Luftangriffen auf Homburg erheblich zerstört.
Von den 1933 registrierten 163 jüdischen Einwohnerinnen und Einwohner waren 29 in der NS-Zeit ermordet worden. Die letzten 16 jüdischen Bewohnerinnen und Bewohner wurden am 22.Oktober 1940 von Saarbrücken über Forbach in das Lager Gurs am Fuß der Pyrenäen deportiert. Nach Kriegsende kehrten acht ehemalige jüdische Einwohnerinnen und Einwohner nach Homburg zurück.
1952 wurden der Dachstuhl und Teile der Umfassungsmauern der Synagoge auf Grund bestehender Einsturzgefahr abgebrochen. In den 1980er Jahren sollte die Ruine abgebrochen und anderen Stelle ein Mehrfamilienhaus mit Tiefgarage entstehen. Seit 1987 wurde der Plan eines Wiederaufbaus und einer musealen Nutzung des Synagogengebäudes verfolgt.